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長期以來，藥品價格虛高問題嚴重，患者醫藥費用負擔沉重。為引導藥品價格回歸合理水平，切實減輕患者負擔，２０１８ 年以來，國家醫保局已經開展了 ８ 批國家組織藥品集采，涉及 ３３３ 種藥品，全國共使用超 ２１６０ 億片／支。
一致性評價是國際「金標準」。為確保中選藥品質量，國家組織藥品集采以通過仿制藥質量和療效一致性評價為門檻，要求仿制藥與原研藥或參比試劑實現生物等效。由此，大量中選仿制藥進入臨床，降低了患者負擔，提升仿制藥替代率。
同時，也存在部分醫務人員和患者仍對仿制藥的臨床療效和安全性缺乏信心，尤其是對中選仿制藥降價后能否保證質量存在顧慮，也有人提出「一致性評價不等于臨床等效性」的說法。
為進一步驗證中選仿制藥療效，國際國內近年來也開展了真實世界研究。此類研究的數據來自真實的臨床環境，反映在實際診療過程中和實際環境條件下患者健康狀況變化，更客觀地評價藥品臨床有效性和安全性。
因此，作為一種上市后再評價，真實世界研究是上市前臨床研究和隨機對照試驗所不能代替的，不僅可以支持政府決策，還有助于打消醫生和患者對中選仿制藥的質疑。
２０１８年到２０２１年，宣武醫院聯合北京市 ２０ 余家醫療機構對第一批集采的 １４ 個中選藥品開展了真實世界研究（ＶＧＲＥＳ），結果表明中選仿制藥與原研藥在臨床有效性和安全性上無統計學差異。２０２１ 年 ６ 月起，受國家醫保局委托，宣武醫院再次牽頭對第二、三批國家組織集采的２３個代表性品種，開展第二期臨床療效和安全性真實世界研究（ＶＧＲＥＳ ２）。
經過 ２ 年的研究，評價了 ３８ 個廠牌的中選仿制藥。２０２３年１０月１７日，在「第二、三批國家組織集采中選仿制藥臨床療效和安全性真實世界研究結果」新聞發布會上，國家醫保局專家組發布了重要研究成果。此次研究評價的 ２３ 個藥品涉及抗感染、抗腫瘤、代謝及內分泌、神經精神、心腦血管、消化系統抑酸等 ６ 大領域，研究成果是：集采中選仿制藥的臨床療效和安全性與原研藥相當。
該研究報告的結論提到，傾向性評分匹配消除了部分混雜偏倚，研究結果可信度較高。同時本研究也存在一些局限性：個別藥品的療效及安全性缺乏評價指標或無法獲取；電子病歷記錄不完整可能造成某些結局指標發生率的低估；部分隨訪結果可能存在患者的回憶偏倚；部分藥品的研究為單中心研究，研究結果外推時需要注意。
研究課題組組長、首都醫科大學宣武醫院藥學部主任張蘭在接受健康界采訪時表示，與上期研究相比，參與本次第二期研究的醫療機構不再局限于北京醫院，而是覆蓋了全國１６個省市２９家醫療中心１４萬份患者病例資料，數據收集時間范圍長，大多為帶量采購實施前后一年及以上，樣本量較大。
（參與真實世界研究的２９個醫療機構分別是：首都醫科大學宣武醫院、中國醫學科學院腫瘤醫院、北京大學第一醫院、北京大學人民醫院、北京大學腫瘤醫院、北京安定醫院、首都醫科大學附屬北京朝陽醫院、首都醫科大學附屬安貞醫院、天津醫科大學總醫院、山西醫科大學附屬第二醫院、內蒙古自治區人民醫院、大連醫科大學附屬第一醫院、吉林大學白求恩醫院、哈爾濱醫科大學附屬第一醫院、復旦大學附屬華山醫院、上海交通大學附屬瑞金醫院、蘇州大學附屬第一醫院、中國科學技術大學附屬第一醫院、皖南醫學院第一附屬醫院、青島大學附屬醫院、河南省人民醫院、珠海市人民醫院、廣東省人民醫院、南部戰區總醫院、江門市中心醫院、中山市人民醫院、云南省腫瘤醫院、西安交通大學附屬第一醫院、青海省人民醫院。）
此外，本次第二期研究多是采用多中心研究，更加全面客觀。據張蘭介紹，未來將繼續對后續批次集采中選仿制藥開展真實世界評價，為臨床用藥提供循證支撐。
據健康界了解，２０２３年９月，國家醫保局針對第四、五批國家組織集采藥品，聯合國內多家區域性醫療中心，啟動了第三期臨床療效和安全性真實世界研究（ＶＧＲＥＳ ３）。張蘭提到，在第三期研究中，課題組繼續納入第一批集采藥物中的阿托伐他汀。
關于輿論關心比較多的集采仿制藥和進口藥出現質量風險的情況，國家醫保局課題組專家在發布會上作了回應。從中選產品質量檢出情況來看，內資藥品被藥監部門通報存在質量風險的比例明顯低于進口藥。集采以來，１３２７ 個中選的國產仿制藥產品中，有 ２ 個產品被通報存在質量風險，在 ６０ 個進口藥產品中，則有 ４ 個產品出現了被通報存在質量風險，其中有 ３ 個還是原研藥。
「事實說明，沒有必要盲目迷信進口原研藥。」專家表示，在全球化過程中，一些原研藥本身也是國際化生產，原料生產、制劑生產、包裝線都在不同國家。有的原研藥企業在原產國或境外代工廠存在監督不到位的情況。
據介紹，前期，藥監部門通過對集采中選外資原研藥開展境外飛檢發現，有的藥品存在生產過程無菌控制不到位問題，有的未按照相關標準進行物質和微生物限度檢查、在微生物污染風險防控等方面存在不足，均不符合我國藥品生產質量管理的基本要求，被依法暫停進口、銷售和使用。
僅憑個案得出「仿制藥不行」的結論
是盲目的、具有誤導性的
「有人擔心仿制藥‘一致性評價’會成為‘一次性評價’。有些自媒體為了獲得流量，進行誤導性報道。比如，有的自媒體報道：‘原研藥和仿制藥有效成分的純度有差別，一個可能是８０－９０％，另一個只能做到 ３０－４０％’。這種報道是完全不負責任。」張蘭在發布會上介紹道，我國仿制藥一致性評價的一項重要內容就是藥學等效性評價，藥學等效性要求仿制藥必須與原研藥具有一樣的藥物活性成分、含量、給藥途徑、劑型，并符合藥品質量標準。
張蘭表示，通過一致性評價并不是藥品質量的「護身符」或「通行證」。通過一致性評價之后，監管部門仍會對藥品的生產、流通、使用進行全鏈條質量監管。例如，在生產環節，從原料選取到生產過程等均有一套完整的質量控制和監管體系，就算僅是藥品原料供應商的更換都需要向藥監部門報備，來保證藥品質量的穩定。
同時，藥品監管不僅是對結果的監管，也是對過程的監管，如監管部門要求：確保生產工藝與批準工藝一致，確保銷售的各批次藥品與申報樣品質量一致，確保對上市藥品進行持續研究，及時報告不良反應。
少數人擔心的一致性評價變一次性評價，有關部門在制度設計中已經提前考量，設置了一整套保障措施。張蘭指出，藥監部門前期也做了新聞發布，要求地方每年完成對轄區內企業生產的國家組織藥品集采中選品種、國家基本藥物制劑品種、通過仿制藥質量和療效一致性評價品種的生產環節全覆蓋抽檢。
由此可見，我國藥監部門對通過一致性評價的藥品有全面、持續的嚴格質量監管，確保藥品的質量安全，仿制藥一致性評價一定不會成為「一次性評價」。
當被問到「一些患者感受集采中選仿制藥的療效不佳」時，張蘭解釋道，首先需要注意的是，任何藥品（無論是原研藥還是仿制藥）的有效性都是概率性的。如本研究中大樣本分析顯示，鹽酸二甲雙胍片原研藥與仿制藥的血糖達標率均在８０％左右，在統計上無差異。
這也說明了不論是原研藥還是仿制藥，該藥在個體治療中都有約２０％的患者的療效不佳的，患者需采用其他治療手段或藥物。
張蘭表示，在一個大群體中，有一部分病人用某種降糖藥時會出現療效不佳的情況，原研藥和仿制藥中都會存在此情況。
單獨將仿制藥效果不佳的病例選出，并進行針對性描述，就得出仿制藥療效不好的結論，這顯然是不科學的，也是不公平的。具體來說，患者療效存在個體差異，如疾病發展階段、基礎疾病、合并其他用藥、基因及代謝多樣性等因素都會影響治療結局。
「所以，僅憑個案得出‘仿制藥不行’的結論是盲目的、具有誤導性的，就像大家熟悉的‘幸存者偏差’，只有用藥不好的才會反映，用藥好的就不說。」張蘭解釋道，只有通過一定規模人群的對照研究，才能得出科學的結論。
某些原研藥高價是因為營銷費用虛高
呼吁原研企業在定價上公平對待中國
有報告稱，不少跨國藥企的藥品在中國市場的售價明顯高于其他國家。
「根據近期對前七批集采的 １５０ 個未中選原研藥的價格做了分析。集采前，高達７３％的原研藥在中國的價格高于國際中位價，集采后，受中選仿制藥降價影響，原研藥價格有所下降，但仍有６９％未中選的原研藥在中國的價格高于國際中位價。」中國藥科大學國際醫藥商學院院長常峰在發布會上就此作了解讀。
集采藥品均是已過專li期的藥品，原研藥已在專li期內通過維持高價獲得了可觀利潤，回收了研發成本。因此，常峰認為，「原研藥過了專li期仍要維持高價，這是不合理的」。
常峰介紹道，相關部門也在調查中發現，一些進口原研藥通過在境內或境外加設經銷環節，人為做高中國市場售價，部分藥品一次加價８０％－２８０％不等，價高部分用于不規范的營銷行為。
也就是說，患者認為高價購買的原研藥是「一分價錢一分貨」，但事實上，某些藥的高價中有相當一部分是虛高的營銷費用。
在此，專家呼吁醫務人員和患者理性看待原研藥的質量和經濟性問題，同時呼吁原研企業在產品供給和定價上公平看待中國市場，確保產品質量，及時調整定價策略，以與中國市場規模相匹配的適宜價格開拓中國市場。
國家醫療保障局價格招采專家組組長章明在發布會上表示：在現行的集采模式下，中選產品按合同規定的約定采購量直銷醫院，既往包含在藥品價格中的銷售費用、市場推廣費用等「水分」被擠掉了，因此中選產品可以在不損害企業正常利潤的情況下降價。
據章明介紹，某款集采中選產品近期單價從 １．１１ 元降至 ０．５９ 元，降幅超 ４０％，讓生產企業從帶金銷售的無序競爭中解放出來，將競爭重點轉向藥品研發，對中國醫藥產業是有積極意義的。
一些集采中選仿制藥
不僅安全性與原研藥相當
且有效性指標更優
發布會上，張蘭對此次研究評價的 ２３ 個藥品逐一作了介紹。
具體來看，納入本次評價的抗感染類藥品共 ７ 種，采用細菌清除、臨床癥狀和體征改善率、臨床用藥情況等指標來評價有效性，用不良反應發生率及應對不良反應的措施等評價安全性。結果顯示，頭孢地尼、頭孢克洛、阿奇霉素、利奈唑胺、莫西沙星等５個口服抗感染類藥品，仿制藥與原研藥臨床療效和安全性無統計學差異。
納入本次評價的抗腫瘤藥品共 ６ 種，采用無病生存期、５ 年無病生存率、復發率和轉移率、治療緩解率、腫瘤標志物水平等指標評價有效性，用藥品不良反應發生率等評價安全性。替吉奧、阿扎胞苷、阿比特龍、來曲唑、阿那曲唑５ 個仿制藥與原研藥的臨床療效和安全性相當，作為一種常用化療藥，卡培他濱仿制藥的治療緩解率比原研藥更高（５０％ ｖｓ ３０％），統計學差異顯著。
納入本次評價的代謝病藥品共 ４ 種，包括 ３ 個降糖藥（二甲雙胍、格列美脲、維格列汀）和１ 個降尿酸藥（非布司他）。關于降糖藥，采用糖化血紅蛋白、空腹血糖達標率等指標評價臨床有效性，用肝腎功能異常發生率、低血糖事件發生率等來評價安全性；關于降尿酸藥，則采用血液尿酸控制水平來評價臨床有效性，用不良反應發生率評價安全性。其中，二甲雙胍、維格列汀、非布司他的中選仿制藥與原研藥臨床療效和安全性無統計學差異。
有 ４ 個廠牌的格列美脲仿制藥參加評價，其中 ３ 個廠牌的仿制藥療效和安全性與原研藥相當，另有 １ 個廠牌的仿制藥，不僅安全性與原研藥相當，且降糖效果評價指標中，糖化血紅蛋白＜７％達標率顯著高于原研藥（６１．７％ ｖｓ ４２％）。
納入評價的心腦血管藥品共 ３ 種，包括 ２ 個抗凝藥（阿哌沙班、替格瑞洛）和１ 個降壓藥（纈沙坦）。關于抗凝藥，從靜脈栓塞發生率、凝血功能、血小板聚集率、心梗腦卒中事件發生率等方面來評價臨床有效性，用出血事件發生率等指標評價其安全性；降血壓藥則通過心、腎器官保護效應評價臨床有效性。結果顯示，以上３個藥品的仿制藥與原研藥臨床療效和安全性均無統計學差異。
納入本次評價的精神類藥品共 ２ 種，包括舍曲林、左乙拉西坦注射用濃溶液，采用預防和治療癲癇有效率、血藥濃度等指標評價臨床有效性，用肝腎功能情況、換藥率等指標評價安全性，結果顯示 ２ 個藥品的仿制藥與原研藥臨床療效和安全性均無統計學差異。
納入本次評價的消化系統治療藥品 １ 種，為奧美拉唑，是大家常說治「胃病」藥，從用藥天數、換藥率、劑量上調率方面評價其臨床有效性，結果顯示，仿制藥組與原研藥組臨床療效相當，且兩組在研究期間均未監測到不良反應。
不過，健康界注意到，在納入評價的２３個藥品中，莫西沙星注射液、氟康唑膠囊 ２ 個抗感染類藥品的結果需進一步說明。
研究對 ２ 個廠牌的莫西沙星注射液仿制藥進行了評價，其中Ａ 廠牌的仿制藥療效和安全性與原研相當；Ｂ 廠牌的仿制藥在 ４ 個中心開展研究，３ 個中心的結果顯示該仿制藥與原研藥的療效和安全性無統計學差異，另有一個中心的結果顯示，Ｂ 廠牌仿制藥的療效與原研藥相當，但仿制藥組的皮疹、瘙癢等輕微不良反應發生率高于原研藥（７．３％ ｖｓ ２．６％）。
健康界注意到，用于治療前列腺癌的醋酸阿比特龍片也出現了４例不良反應個案。
研究發現，總體來看，阿比特龍仿制藥組不良反應發生率與原研藥組相比無統計學差異。但在本研究中出現了４例３級以上不良反應患者，其中原研藥組３例（１例肝功能損害、１例重度低鉀、１例重度高血壓），仿制藥組１例（１例肝功能損害）。
此外，研究發現，氟康唑膠囊仿制藥和原研藥的療程天數均在臨床指南推薦范圍內，但仿制藥的療程比原研藥長（３２－３５ 天 ｖｓ １４－１５天）。根據指南推薦和患者的感染部位，本研究中氟康唑口服常釋劑型治療真菌感染的理論療程平均值約為 ６０ 天，氟康唑仿制藥在臨床指南推薦范圍內用藥天數更長，提示其依從性更好。
根據本研究結果，總體上可得出結論：集采中選仿制藥的臨床療效和安全性與原研藥相當。
采用哪些指標
評價藥品臨床療效和安全性？
本研究如何做到科學嚴謹？張蘭在發布會上解釋道：
一是采用集采中選仿制藥與原研藥直接對照。
通過病歷數據，觀察仿制藥組和原研藥組的患者在集采中選結果實施前、后一年及更長時間內的健康狀況，這種設計既可以比較仿制藥組與原研藥組的差別，又可以比較集采前后仿制藥組的變化。
二是收集大樣本臨床病例數據。
本研究約包含１４ 萬病例，主要信息包括診斷、處方、檢查檢驗結果等。
三是選擇針對性觀察指標。
根據每個藥品的適應癥、藥理特性等，多維度選取臨床療效和安全性評價指標，以反映藥品真實情況。
四是有效控制混雜因素。
分析過程中，采用統計學方法平衡組間差異，如年齡、性別、疾病嚴重程度等方面的組間差異，提升仿制藥和原研藥兩組數據的可比性。
課題組成員、皖南醫學院第一附屬醫院藥學部主任欒家杰在介紹本研究是如何根據藥品治療目標和藥理特性，有針對性地選取臨床指標時，以口服降糖藥物的臨床療效評價為例：其采用給藥前及給藥后３ 個月，空腹血糖降幅、糖化血紅蛋白降幅和糖化血紅蛋白＜７％達標率等直接的結局指標；安全性方面包括常規的肝、腎功能指標，以及低血糖事件發生率等指標。
抗菌藥物的評價中，采用臨床癥狀和體征改善率、體溫控制率、細菌清除率以及白細胞、中性粒細胞下降率等指標直接反映臨床療效，還采用用藥劑量、用藥療程、用藥頻度、合并用藥情況、患者依從性等指標間接反映藥品療效。
另外，通過觀察用藥后胸悶、惡心、嘔吐、皮疹等不良反應發生情況以及肝腎功能變化、胃腸道反應等指標反映安全性。
抗腫瘤藥物的評價遵循國際腫瘤患者結局指標評價標準，選取特異性血清標志物水平、反映腫瘤縮小情況的客觀緩解率、無病生存期、復發率和轉移率等指標反映藥品療效。安全性方面，包括化療常見不良反應以及因嚴重不良事件導致的停藥率等指標。
欒家杰介紹道，這些指標既是反映療效的直接指標，也是醫生診療行為的重要依據，也是患者關注和熟知的指標，例如糖尿病患者關注空腹血糖，腫瘤患者關注復發率和轉移率。
由此可見，質優價廉，已成為中國仿制藥產業升級的核心競爭力。國際對中國仿制藥的質量認可度也在增強。據報道，２０１０年至２０１４年，我國藥企年均在美國獲批仿制藥注冊的數量僅為 ２０ 個左右。在國家藥品集采進入常態化之后，２０２０年中國藥企在美國獲得８０余個仿制藥注冊批文。
隨著國家藥品集采覆蓋醫院常用品種，主動淘汰臨床效果差、未過評的品種，國內仿制藥將如何實現高質量替代，我國又將如何實現從仿制藥大國向仿制藥強國的轉型？
（文章來源于互聯網）
